新型冠狀病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2, SARS-CoV-2）之感染，造成全球COVID-19疫情蔓延大流行，由於該病毒具高度感染力並可誘發嚴重病症，截至2023年2月全球已近6.74億人感染，超過六百八十六萬人死亡，因而具迫切醫藥需求（unmet medical needs）。除了積極研發疫苗外，開發治療性藥物亦相形重要。過去針對RNA病毒之標靶，RNA依賴型RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase; RdRp）開發的小分子抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）必須在適當的時機使用，否則對降低死亡率並無助益；此外，類固醇、抗體藥物則是主要能降低死亡率的重要藥物。當前面對各類新冠變種病毒流行，研發治療新冠病毒感染的藥物仍然極為重要，這將有助於降低重症率與死亡率並與病毒共存。
2021年初與疫情爆發初期，基於治療之迫切藥物需求，本院生技與藥物研究所（簡稱生技藥研所）研究人員即鎖定病毒複製早期之主要蛋白酶（3CL蛋白酶; 3CLpro）開發藥物，預期該標的可有效降低住院風險與致死率。新冠病毒複製是藉由主要蛋白酶（3CL蛋白酶，3CLpro）及木瓜蛋白酶二種病毒編碼的半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases）對病毒多蛋白前趨物進行水解反應，生成一系列對病毒複製和轉錄至關重要的非結構蛋白執行後續病毒複製流程；因此，3CLpro為病毒複製的關鍵蛋白酶。該所以3CLpro作為標靶開發藥物；於開發期間，輝瑞藥廠早在二十年前即因SARS疫情積極鎖定此項標靶投入研究，開發了候選藥物PF-00835231，為一個靜脈注射的藥物。然藥物研發的世界總是充滿戲劇性，SARS疫情很快獲得有效控制，在全世界銷聲匿跡，PF-00835231因此被打入冷宮，直至2020年3月輝瑞藥廠才又重新啟動開發冠状病毒3CL蛋白酶的抑制劑，並聚焦在如何透過結構修飾保留原來活性，並改善其口服生體利用率（bioavailability），使其成為一種可以口服的藥物。果然在異程接力之下，最終得到一個全新的分子PF-07321332（nirmatrelvir，奈瑪特韋）（如圖），正因累積過去多年的研究基礎，方能在如此短的時間內得到口服的抗病毒藥物，實屬難得。此項抗新冠病毒藥物Paxlovid（倍拉維）包含nirmatrelvir及ritonavir（利托納韋）；其中ritonavir可以降低nirmatrelvir之體內代謝，藉此提高 nirmatrelvir於體內抑制病毒蛋白酶活性的效果。目前，Paxlovid已獲得美國食品藥物管理局（FDA）緊急授權為抗新冠病毒口服藥，3CLpro獲驗證為有效的抗病毒藥物標靶。Paxlovid成為首個抑制新冠病毒3CL蛋白酶的口服藥，由於內含ritonavir需特別注意與其他藥物的交互作用，對使用多種慢性病藥物之患者有藥物交互作用的風險，而需由醫師評估用藥，且該藥物單一療程價格達七百美金，高昂的售價對於患者亦為沉重負擔。因此，積極開發下一代廣效且可以口服的3CLpro抑制劑，以運用於治療緩解染疫初期症狀為目前當務之急。
研發團隊聚焦於開發新穎口服性3CLpro抑制劑，初期除3CLpro抑制劑篩選平台也同時引另一人類冠狀病毒（HCoV-OC43）活性的篩選平台，以及時切入此高競爭藥物研發行列 ，目前開發方向鎖定更有效且低藥物副作用之口服藥物。對此，研發團隊利用3CLpro與抑制劑的共結晶結構分析、人工智慧輔助之藥物設計（AI-aided drug design）平台，縮短藥物開發的時間。截至目前為止，研發團隊已開發出極具潛力的先導化合物BPR3C0313，如圖所示，此化合物比起nirmatrelvir具有更好的抗病毒活性（改善1.7倍）。在感染病毒倉鼠之腹腔注射給藥攻毒實驗中，可降低倉鼠體內病毒量近一百倍；目前，研究團隊正積極進行結構修飾朝改善口服吸收方向前進，後續開發之潛力化合物BPR3C0409口服之藥物吸收量已大幅提升，為BPR3C0313之2.7倍，藥物最大血中濃度（Cmax）亦提升近三倍。在進入本院感染症與疫苗研究所之P3實驗室投藥驗證後，預期能挑選出1個候選藥物，並進入臨床前藥物開發，朝向新藥臨床試驗（IND）之路邁進。
文/圖：生技與藥物研究所張竣評助研究員、翁紹華副研究員及洪慧貞協同研究員
