CCCH型鋅指蛋白質ZFP36L1在先天性免疫力抗病毒的作用

近幾年越來越多的研究發現顯示,細胞內基因表達的調控機制如RNA修飾(processing)、降解(degradation)與RNA 轉譯阻遏(translational repression)等作用,可以在抵禦病毒入侵的第一道防禦機制上扮演著重要的角色。人類ZFP36 family(或稱TIS11 family)屬於CCCH(Cys3His)鋅指蛋白質(tandem zinc finger protein)的蛋白質家族成員之一,包含ZFP36(又名TTP、TIS11或NUP475)、ZFP36L1(又名BRF-1、TIS11B或ERF-1)與ZFP36L2(又名BRF-2、TIS11D或ERF-2)3個家族成員,為細胞內RNA結合蛋白質(RNA-binding protein)一屬;蛋白質內有二個高度保留(highly conserved)的CX8CX5CX3H 鋅指區域,具有可以結合至mRNA上的能力,在細胞的轉錄後或轉錄後調控作用(levels)上,扮演著調控細胞基因表現重要的角色,例如:tumor necrosis factor a(TNF-a)、interleukin 3(IL-3)等mRNA上的調控。然而,對於細胞內ZFP36、CCCH type-like蛋白質在抗病毒上的作用則尚未有研究探討。

本院國家蚊媒傳染病防治研究中心林仁傑專案副研究員實驗室探討黃質病毒屬病毒與宿主先天性免疫力(innate immunity)及其細胞內抗病毒因子(cellular antiviral factor)相關之研究,特別是針對細胞內RNA結合蛋白質與核醣核酸酶(cellular ribonuclease, RNase)對黃質病毒屬病毒的抗病毒活性研究。研究團隊發現,ZFP36L1能藉由不同的抗病毒機制有效的對抗RNA病毒屬的成員,包括:日本腦炎病毒(JEV)、登革病毒(DENV)、茲卡病毒(Zika virus, ZIKV)與A型流行性感冒病毒(IAV);ZFP36L1蛋白質可阻止JEV與DENV病毒複製及將其病毒RNA去穩定性(destabilization)。以JEV為模型探討其抗病毒的機制發現,ZFP36L1主要藉由結合病毒RNA非結構蛋白3′-UTR(核酸位置10399-10403 nt)的AUUUA RNA序列區域(AU-rich element, ARE),再經由招募細胞內的mRNA decay enzymes-核酸外切酶(exonucleases)─5’至3’端的XRN1(一種核糖核酸外切酶,exoribonuclease)與3’至5’端的RNA外切體複合物(RNA exosome complexes)二者─對病毒的RNA進行降解,進而抑制宿主內病毒RNA的累積(RNA accumulation)與複製(圖1)。

圖1:人類ZFP36L1蛋白質能抗日本腦炎病毒(JEV)和登革病毒(DENV)感染,經由結合病毒RNA上 3’-UTR(nt. 10399-10403)的AUUUA RNA序列區域,進而招募細胞內的核核酸外切酶(exonucleases)─ 5’到3’端 exoribonuclease (XRN1)與3’到5’端RNA exoribonuclease(RNA exsome complexes)二者進行病毒的RNA降解

有趣的是,不同於抗黃質病毒屬病毒機制,研究團隊發現人類ZFP36L1蛋白質在抗A型流行性感冒病毒感染之機制上,有著截然不同的抗病毒作用機制。其作用機制主要是透過抑制A型流行性感冒病毒的HA、M與NS三段mRNA transcripts的蛋白質轉譯達成,也就是藉由RNA 轉譯阻遏(translational repression)作用而無需細胞內的核酸外切酶(exonucleases) XRN1與RNA exsome complexes二者的參與(圖2)。

圖2:人類ZFP36L1蛋白質在抗A型流行性感冒病毒(IAV)感染之機制,是經由抑制A型流行性感冒病毒的HA、M與NS 三段mRNA transcripts的蛋白質轉譯來達成,並不需要細胞內的核糖核酸外切酶(exonucleases)-XRN1與RNA exoribonuclease(RNA exsome complexes)二者核酸外切酶的參與

這些研究發現說明 ZFP36L1除了在post-transcriptional或post-translational levels上調控細胞基因的表現外,也可以作為宿主先天性免疫力上抗病毒的功用;此外這些研究亦闡明,同一個細胞抗病毒蛋白質可經由不同的作用機制面對不同的病毒感染。研究成果已分別發表於Nucleic Acids Research ( 2020 Jul 27;48(13):7371-7384)與Journal of virology(2022 Jan 12;96(1):e0166521)期刊。

 

文/圖:國家蚊媒傳染病防治研究中心林仁傑專案副研究員

 

 

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