全球性藥品研發之評估與設計

近年來,為了縮短新藥在全球上市的時間,許多藥廠與法規單位積極推動參與多區域臨床試驗。根據1993年發布之《七七公報》,過去新藥要在台灣上市,廠商須於台灣執行一個40例受試者的地方性臨床試驗(local clinical trial)。1998年,國際醫藥法規協和會(International Conference on Harmonisation, ICH)訂定了E5規範「Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data(ICH, 1998)」。根據ICH E5的定義,當新藥已經在某一地區證實其有效性、安全性且上市之後,此新藥如要在另一地區註冊上市,而在當地所執行新藥的臨床試驗稱為「銜接性試驗」。當國外所提供之臨床試驗資料無法顯示新藥在台灣患者具有與國外相同的效能性或安全性時,ICH E5建議可利用執行銜接性試驗允許國外臨床資料外插到台灣族群,藉以評估藥品在台灣患者之效能性與安全性。台灣自2000年12月12日起,成為第一個參考ICH訂定之ICH E5指引對新藥查驗登記進行銜接性試驗評估(Bridging Study Evaluation)的國家;對於國外新藥的引進,執行銜接性臨床試驗的評估,捨棄原先規定的40例受試者的地方性臨床試驗。今(2022)年時值藥品銜接性試驗評估在台灣執行20週年之際,食品藥物管理署與醫藥品查驗中心將於今年5月6日舉行「藥品銜接性試驗評估20週年國際研討會」,有興趣者可至https://www.cde.org.tw/news/activity_more?id=484報名。

然而,執行銜接性試驗勢必增加廠商的花費與其他地區的受試者延後使用新藥的時間,此即所謂的藥品上市之滯後(drug lag)!因此,為了縮短新藥於全世界註冊上市的時間,於同一計畫書下施行多區域臨床試驗,意即同時於全世界多個國家或多個區域收集受試者;一旦多區域臨床試驗成功,便可同時評估新藥在所有參與區域同步上市的可能。而藉由執行多國多區域臨床試驗,將可減少台灣患者暴露於未經核准藥品的風險、降低藥品之滯後,增加患者可用之治療方案的選擇。自本世紀初,亞洲國家參與歐洲與美國同步進行臨床試驗的發展趨勢已迅速上升,尤其台灣、韓國、香港、新加坡與日本,在規劃與執行多國多區域臨床試驗已有相當多的經驗。然針對多區域臨床試驗如何決定各區域所需之樣本數,以及如何評估各區域間之藥品效能性與安全性的一致性,乃ㄧ重要課題。而另一重要課題,是由於各區域之種族可能有所差異,即可能導致各區域藥品的效能性之不同。

為了探究上述議題,ICH於2017年頒布ICH E17指引明白闡明,計劃執行多區域臨床試驗的階段時,便須評估區域種族因素可能造成之差異性。因此當設計多區域臨床試驗階段時,在考量各區域療效指標之群體變異數具差異性情況下,本院群體健康科學研究所蕭金福研究員與中原大學吳裕振教授、淡江大學姜杰教授發展出評估多區域臨床試驗的設計與評估的統計方法。蕭博士研究團隊利用概似原理取得各區域變異數與效能性之概似估計,建立評估療效指標之檢定統計量與樣本數之估算方法。此外,日本厚生省於2007年發表「Basic Principles on Global Clinical Trials」指引,說明日本區域所需之樣本數必須使得「日本區域之藥品效能性至少達到全部區域整合之藥品效能性的50%以上」發生的機率能夠達到80%以上。因此,研究團隊亦利用此一準則評估單一區域之藥品效能性,並藉此估算單一區域所需之樣本數。舉例而言,假設多區域臨床試驗包含二組試驗組別(試驗組vs.對照組)並納入歐盟、美國與台灣,三個區域之效能性均為11,但群體標準差卻不盡相同,分別為20、20與24。假設型I錯誤率(type I error rate)控制在0.05,統計檢定力須達到90%,則此多區域臨床試驗的每一個試驗組別須收集152例受試者。如果台灣的藥品效能性須達到日本指引的要求,則台灣樣本數需要占26%。研究成果已發表於Statistics in Medicine(2022 Jan; 41(1):87-107)。

文/圖:群體健康科學研究所蕭金福研究員

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