miRNA在香菸誘導口腔癌發炎反應中的致癌角色

頭頸部鱗狀細胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)致死率排名世界第六位,而口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)約占頭頸部癌症的90%。儘管化學療法與放射療法經常作為術後強化治療的一部分,用來降低口腔癌復發率和轉移機率,然而,至目前為止,尚未有減少口腔癌患者的局部復發和淋巴結轉移的有效措施;因此,急需要仔細地瞭解口腔癌發生與驅動口腔癌惡性進展的分子機制,以發展口腔癌治療的新策略。近期,發炎反應在腫瘤發生和惡化進展中的重要性獲得了廣泛研究,包括惡性細胞轉化、癌細胞轉移與產生進一步促進腫瘤進展的發炎微環境等。這些過程是發炎細胞和發炎介質的存在所必需的,發炎介質主要由細胞激素和趨化因子組成。這些發炎介質的一個主要共同特徵是受到信號轉導與轉錄活化因子3(STAT3)家族蛋白的正向調控,也就是說,當STAT蛋白被活化時,會促使癌細胞分泌大量的發炎介質,導致癌細胞的增生及惡化;因此,在正常的情況下,STAT蛋白活性是被嚴格控制的。譬如,細胞因子誘導型Src同源2蛋白(CISH)便是STAT3蛋白的內源性抑制因子,是發炎細胞因子反應的關鍵負調節因子,它可以有效地抑制STAT蛋白的活性。根據報導,癌細胞中CISH蛋白的表現量下降與STAT3蛋白的活化增加和發炎反應的增強有關。在各種癌症中經常觀察到CISH蛋白的表現量下降,其原因包括了基因組缺失、基因突變、單核苷酸多態性(SNP),以及表觀遺傳失調(epigenetic dysregulation)等,然而,microRNA(miRNA)是否參與口腔癌細胞中CISH/STAT3的調節作用仍然未知。

本院癌症研究所夏興國副研究員實驗室(微小核醣核酸癌症研究室),致力於探討miRNA在口腔癌中的致癌機轉,並開發miRNA作為口腔癌早期診斷生物標記(biomarker)的臨床應用。夏副研究員帶領實驗室研究團隊針對miRNA所調控的STAT/SOCS訊息傳遞發表了一系列相關的研究成果(如圖),而研究團隊最新的實驗結果:(1)在口腔癌細胞株及腫瘤組織中,CISH蛋白的表現量顯著降低;(2)利用細胞實驗驗證,當CISH蛋白降低時會活化STAT3蛋白的活性,造成口腔癌細胞的遷移和侵襲,同時促使發炎激素CCL3、 CCL5、IL-1b和COX-2、iNOS的分泌;(3)利用基因序列分析及冷光報導基因分析發現,微小核醣核酸miR-944會調控CISH蛋白的表現;(4)進一步分析口腔癌細胞中miR-944的高表達發現,會抑制CISH蛋白的表現;(5)研究團隊更進一步發現,香菸萃取物(NNK)會誘導miR-944的表達,導致CISH蛋白的表現量降低,造成STAT3的磷酸化和分泌發炎激素。總之,這些研究成果表明香菸萃取物誘發的miR944表達,在CISH/STAT3誘導的發炎反應與腫瘤惡性進展中扮演重要作用。在臨床應用上,該研究也提供了核酸藥物(Antagomir)結合標靶藥物(STAT3 inhibitor)在口腔癌治療上的可行性及發展潛力。研究成果已發表於Neoplasia (2020 Sep 19;22(11):554-565)。

圖:miRNA所調控的STAT/SOCS訊息傳遞路徑在口腔癌中扮演的角色

未來,夏博士實驗室將持續探討miRNA與細胞激素在口腔癌發炎機轉中,以及粒線體能量代謝與腫瘤外泌體之間的關聯與機制;而腫瘤代謝及腫瘤外泌體的應用開發,是目前腫瘤發生機制研究及抗腫瘤藥物研發的焦點。現階段針對腫瘤代謝的藥物研發,主要以腫瘤細胞代謝通路中特徵變化的轉運體及關鍵酶作為靶點,而外泌體的重要應用,包括:利用外泌體作為生物標誌物用於疾病診斷、預後與治療手段,研究團隊希望藉由這些研究成果促進更有效與更安全的代謝靶向抗癌藥物的開發,提高口腔癌的治癒率,進而降低口腔癌的死亡率。

文/圖:癌症研究所夏興國副研究員

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