現今癌症研究趨勢已經不再局限於癌細胞，而是以癌細胞出發，放眼整個腫瘤微環境（tumor microenvironment）。人體就像是小宇宙，必須嘗試以演化與生態系統觀點來看癌症問題：癌症細胞與周圍基質細胞、與血管細胞、與來自血管的免疫細胞的互動，甚至與來自環境壓力的互動。因為，當腫瘤微環境不利於免疫細胞發揮功能時，癌細胞就會演化出逃避免疫細胞監控的反應，這也是腫瘤生成與轉移啟動的關鍵原因，也就是說腫瘤微環境的系統整體觀，影響著腫瘤發生、轉移過程。例如，慢性發炎反應通常認為是微環境中免疫反應受抑制最關鍵的因素之一。
在腫瘤微環境中，由於代謝快速、缺氧，癌細胞常處於一個慢性發炎的狀態，同時，活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）的濃度也較一般正常細胞為高。正常的狀態下，適當的活性氧自由基可以參與細胞內調控生長發育、代謝、消滅微生物等生理功能；然而，活性氧濃度的增加，卻也刺激許多生長訊息傳導、造成癌細胞抗性、抑制免疫反應，最終導致腫瘤惡化、轉移。目前已知，細胞內八到九成的活性氧自由基來自粒線體（mitochondria）內膜上的電子傳遞鍊，那麼粒線體是如何透過調控活性氧濃度以抑制免疫反應？最終導致癌症發生、惡化？
本院癌症研究所李岳倫副研究員研究團隊研究粒線體內一個多功能的蛋白酶 （Lon），自三方面來探討粒線體Lon是如何透過調控活性氧濃度，影響腫瘤微環境內各細胞的互動，以及免疫抑制的機制。粒線體Lon除了是蛋白酶、亦是伴護蛋白 (chaperone）、還可結合DNA。伴護蛋白的功能就是幫助其他蛋白質組裝、運送、正確摺疊，以及穩定結構。
圖說：腫瘤細胞內的粒線體伴護蛋白Lon，可以控制活性氧自由基（ROS）的濃度。活性氧促使癌細胞分泌許多發炎因子，可強化癌細胞本身的轉移能力、增加血管內皮細胞增生、影響巨噬細胞活性及抑制免疫反應。而活化的巨噬細胞可分泌更多的發炎因子到整個微環境中，持續產生活性氧，營造一個有助於癌細胞發展的慢性發炎微環境，讓整個腫瘤微環境處於免疫抑制的狀態，最終導致癌細胞持續發展與惡化
首先，研究團隊發現在癌細胞內，粒線體Lon可以發揮伴護蛋白的功能，並結合粒線體內膜上呼吸鏈複合體-I蛋白以及結合負責脯胺酸（proline）代謝的酵素：PYCR1（pyrroline-5-carboxylate reductase 1），控制活性氧的濃度。粒線體Lon誘導的活性氧濃度增加，會活化關鍵發炎反應訊息傳導路徑：p38-NF-κB，接著合成分泌出許多的發炎因子。這些訊息傳導路徑與激素都可以誘導癌細胞轉移的能力。
接著，粒線體活性氧濃度增加，活化發炎反應，許多的發炎激素分泌到整個腫瘤微環境中，細胞激素包含了：介白素IL-1β、IL-4、IL-6、IL-13、轉化生長因子（TGF-β）以及內皮細胞生長因子（VEGF）。IL-6、TGF-β與內皮細胞生長因子，可以促使周圍血管內皮細胞分裂、增生、移動，形成新生血管。
再來，便是抑制免疫系統。介白素IL-4、IL-13、TGF-β可以誘導巨噬細胞從M1型轉變成抑制免疫反應的M2型。M2型態的巨噬細胞已知可以幫助腫瘤細胞的發展。有趣的是，研究團隊發現M2型的巨噬細胞中粒線體Lon表現量也同時上升，進而活化巨噬細胞分泌更多的發炎細胞激素到整個腫瘤微環境中，然後再次增加血管生成以及巨噬細胞極化，持續產生活性氧，形成一個慢性發炎的惡性循環狀態，促使整個腫瘤微環境處於免疫抑制的狀態，最終導致癌細胞持續發展。
總結，癌細胞內的粒線體伴護蛋白Lon，可以控制與調節活性氧在癌細胞內的濃度。活性氧促使癌細胞分泌許多發炎因子，營造一個有助於癌細胞發展的發炎微環境。發炎反應原本是受傷或受侵入組織，召喚第一線先天免疫細胞的結果。巨噬細胞、嗜中性白血球到達後，分泌細胞激素使血管擴張、產生活性氧自由基殺死微生物。但在癌細胞中，活性氧卻可強化癌細胞本身的轉移能力、增加血管內皮細胞增生、影響巨噬細胞活性以及抑制免疫反應。因此，抑制活性氧的增加，或許可成為一個預防癌細胞發生的手段，但是，活性氧的濃度過猶不及都會造成細胞的失調或傷害。如何將其調控在一個平衡、陰陽調和的境界，營造一個抑制癌細胞發展的微環境，便是關鍵。因此，避免成為免疫抑制的發炎微環境，才是增強癌症免疫治療的上上策！
論文連結：
- Mitochondrial oxidative stress by Lon-PYCR1 maintains an immunosuppressive tumor microenvironment that promotes cancer progression and metastasis. Cancer Letters 2020;474:138-150.
- 粒線體如何主宰整個腫瘤微環境？
文/圖：癌症研究所郭政良博士後研究員、李岳倫副研究員
