癌症研究所李岳倫副研究員升等為研究員

本院癌症研究所李岳倫博士自2021年7月起升等為專任研究員。

李博士為國立臺灣大學生化科學研究所博士,2005年赴美國聖地牙哥The Scripps Research Institute進行博士後研究,從事基因複製不穩定性與DNA損傷與修復之研究,2008年返國獲聘為高雄醫學大學生命科學院生物科技學系助理教授,於2010年加入本院癌症研究所擔任助研究員,2015年升等為副研究員。

李博士研究領域是以粒線體的角度看腫瘤微環境的壓力反應,探討癌症免疫逃脫機制以及癌症藥物與免疫治療的開發。

粒線體與腫瘤微環境研究
主要探討粒線體Lon壓力蛋白如何在缺氧、氧化壓力下的腫瘤微環境,促使腫瘤形成、血管新生與癌細胞代謝改變的功能機制。研究團隊發現,癌細胞內的粒線體Lon可以發揮伴護蛋白(chaperone)的功能,結合粒線體內膜上呼吸鏈複合體-I蛋白以及負責脯胺酸(proline)合成的酵素:PYCR1(pyrroline-5-carboxylate reductase 1),皆誘導活性氧(ROS)濃度增加,進而開啟p38-NF-κB發炎訊息傳導,並分泌出許多的發炎因子,如介白素-6(IL-6)、內皮細胞生長因子(VEGF),可以促使血管新生與癌細胞轉移;還有IL-4、IL-13、TGF-β可以誘導巨噬細胞從M1型轉變成抑制免疫的M2型,形成一個慢性發炎的惡性循環,使得整個腫瘤微環境處於免疫抑制的狀態,最終導致癌細胞持續發展與轉移。

粒線體與癌症免疫逃脫研究
Lon壓力蛋白除了是蛋白酶、伴護蛋白,還可結合粒線體DNA(mtDNA),調控粒線體DNA的穩定與代謝。團隊發現,在慢性發炎的環境中,癌細胞藉由粒線體竟能誘導當時被認為是抑制腫瘤生長的干擾素相關基因(interferon-stimulated gene, ISG),即癌細胞在慢性發炎的微環境中,演化出逃脫免疫反應的機制:癌細胞的粒線體Lon誘導活性氧增加並促使mtDNA損傷、不穩定,使得mtDNA釋放至細胞質中活化cGAS-STING-IFN干擾素訊息傳導,導致癌細胞分泌干擾素。在慢性發炎的情況下,干擾素反過來使癌細胞表現免疫抑制因子PD-L1;另外,氧化的mtDNA與PD-L1亦同時會被外泌體運送出癌細胞外,誘導癌組織周邊的巨噬細胞分泌細胞激素,抑制T細胞免疫反應,最後使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。研究團隊從粒線體角度窺見複雜的腫瘤微環境和免疫逃脫的冰山一角,癌細胞竟可以利用外泌體分泌系統與mtDNA釋放,將cGAS-STING-IFN訊息傳導路徑據為己用,進而逃避免疫系統的監控!此項研究已發表於Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2020:8:e001372),為美國癌症免疫治療學會(Society for Immunotherapy of Cancer, SITC)的官方期刊,影響指數(IF)達13.75。

「血管正常化」與導正腫瘤微環境之癌症藥物開發
在藥物開發方面,李博士團隊利用VEGF121-VEGF165融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生,同時抑制癌細胞缺氧代償作用(HIF-1α路徑),以「血管正常化」的思維,導正腫瘤微環境,並克服癌思停標靶藥物抗藥性,以及增加免疫細胞浸潤,以增強抗PD-L1癌症免疫療法效果。研究團隊並以「新穎融合蛋白促血管正常化以克服抗藥性及增強癌症免疫療法」技術獲頒「第17屆國家新創獎─學研新創組」肯定。此技術也在獲得美國、日本專利後,將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試,最終能推動進入人體臨床試驗。

李博士在研究之餘也關心公共事務,包含推廣科學素養教育,於2020年協助建立本院《衛普ㄒㄧㄢ知》平台,並獲聘擔任首任主編,主要工作是將專業難懂的學術性研究成果,轉化成科普知識與民眾共享;更協助衛生福利部國民健康署執行「三親試管嬰兒於粒線體遺傳疾病治療之研究文獻及行政規範評估研究計畫」,參與評估具爭議性的「三親嬰兒(three-parent baby)」生殖技術與粒線體遺傳疾病治療是否開放進行人體試驗之議題,以及如何兼顧科學技術的研究創新與更新過時政策,協助國民健康署設計出一個可行的法規制度以造福患者。

未來方向
未來,李博士將繼續研究粒線體相關的腫瘤微環境壓力與癌症免疫治療,希望再更進一步瞭解癌症細胞免疫逃脫作用機制與治療藥物的開發;除推動導正腫瘤微環境之血管正常化蛋白藥物進入臨床運用外,亦將持續開發免疫治療新藥物或癌症疫苗。

文/圖:秘書室整理;審校:癌症研究所李岳倫研究員

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