轉譯醫學的老梗新用—淺談定量系統藥理學（QSP）

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古代先人們僅憑望、聞、觀、切等診斷方式，從巨觀角度來診斷與治療疾病。然而，現代醫學藉由科技的提升，得以從分子、基因等級探討疾病，但有些時候又陷入過度聚焦特定路徑（pathway）、機制（mechanism）或目標物（target）等，而容易因小失大。最普遍的現象就是臨床前試驗的結果僅供參考，當轉譯到臨床試驗時，耗時費力地投入大量時間與金錢，但最後功敗垂成的案例屢見不鮮。因此，為提升臨床試驗成功率，應運而生各種預測模式，「定量系統藥理學」（Quantitative System Pharmacology, QSP）為其中具有潛力的方法之一。定量系統藥理學就是運用系統理論整合生物系統，研究系統內元素彼此間的交互作用，當外來干擾因子（perturbation），例如：藥物或抗體進入生物體內，QSP可針對生物體產生的變化而有所預測。

早先於西元1920年代，Ludwig von Bertalanffy提出一般系統理論，強調生物體（organism）要以系統概念作為研究主體。爾後於1968年，Mesarovic, D提出系統生物學（systems biology）一詞，將其定義為採用系統理論研究生物學的體系。於2008至2011年間，美國國家衛生研究院（NIH）研討會提議，將系統生物學與藥理學合併為QSP，並在白皮書中明確定義QSP是轉譯醫學（translational medicine）結合電腦運算與實驗數據的一種方法，以便釐清及驗證新的藥理觀念，並應用在小分子藥物或生物藥的開發及使用；同時期，哈佛醫學院也提出類似想法。

QSP於藥物研發
一般而言，過去新藥都是針對單一或多重目標物所開發出來的化合物，反觀QSP整合了複合藥理學（polypharmacology）、時律藥理學（chronopharmacology）和系統藥理學（system pharmacology），並納入細胞內外多種變數諸如路徑、機制、目標物和非目標物（off-target）之間相互作用的網絡（network），藉此追蹤病源與疾病發展，同時亦能掌握藥物使用後所產生的變化，及早預測副作用產生的可能性，如圖11所示，若能充分理解動物實驗與人體臨床試驗之間，生理系統與細胞網絡的差異性，就可以大幅增加臨床前試驗結果對於未來執行臨床試驗的實質貢獻，提升新藥研發的成功率，縮短臨床試驗時間；而Vemurafenib就是應用QSP最典型的案例之一。Vemurafenib是治療晚期惡性黑色素瘤的標靶藥物，通常患者須經過精準基因檢測確認後才能使用，治療初期的確有效提升整體患者存活率，但治療後期仍會發生抗藥性問題，須回頭重新檢視整個研究。根據美國哈佛醫學院Peter Sorger博士的說法，抗藥性是因為作用機制改由其他路徑（bypass pathway）而產生，因此新藥研發不能只專注在單一因子的思考模式，應該跨領域整合醫學、分子生物學、病理學、基因體學（genomics）、藥理學等領域的專業知識，輔以數學方程式（如微分方程式），搭配合適的電腦演算法（algorithm），建構具有完整生物系統網絡的數學模式（network modeling），接著利用不同層面（分子→細胞→組織→器官→個體）的實驗數據修正調整模型參數，最後經過驗證（validation）得到最佳模型，再來檢視藥物反應。過去癌症動物模式經常使用免疫不全的動物進行實驗，造成研究模型與真實情況產生落差，因此失敗層出不窮，若能善用QSP建構模型進行預測，便可瞭解癌細胞轉移、逃脫免疫系統攻擊或是產生抗藥性的機制，則將更有利藥物開發的成功。


圖1：QSP與一般藥物篩選的比較：(1)傳統藥物篩選過程只針對單一目標物為主，QSP開發藥物可直接針對目標物作用，亦可透過複雜的細胞網絡間接影響之；(2)QSP可預知非目標物結合（off-target binding）所產生的藥效或副作用；(3)若結合時律藥理學，QSP可得知最佳用藥時機，提升藥效；(4)QSP能推測合併用藥（coadministration）的療效。

QSP國際趨勢
科學研究本來就是操控單一變因，企圖理解各項因素影響的來龍去脈，會因小失大無可厚非，所幸科技不斷精進，相關技術的突破與創新，讓整體研究可同時從不同層面下功夫，QSP更是集大成之一。2014年，美國食品藥物管理局（FDA）首次使用QSP模型評估Denosumab的給藥方案2（dosing regimen），之後新藥臨床試驗許可（IND）、新藥查驗登記（NDA）及生物製劑藥品上市查驗登記（BLA）附加QSP相關文件的申請案， 亦有逐漸增加的趨勢3（圖2）；歐洲藥物管理局（EMA）也全力支持利用QSP模型計算使用於人體（first-in-human）臨床試驗的起始劑量4。此外，利用新目標物開發新藥或新療法愈趨困難，研發新藥所耗費的資源與時間漸趨龐大，挑戰也越來越多，為了能有效地發展新藥，以QSP模型作為研發工具的意願升高，除了協助研發團隊有效地進行評估與決策，更重要的是能降低成本，加速新藥成功上市。以COVID-19為例，俄羅斯InSysBio（http://insysbio.com/en/20/07/24）與美國Certara（https://www.certara.com/company/news/）在2020年7、8月間，分別推出QSP平台，希望借助QSP的力量發現病毒、宿主細胞（host cell）與免疫反應的關係，加速疫苗與新藥的開發，盡速解決這個燙手山芋。


圖2：2013至2018年，IND、NDA與BLA附加QSP資料的提案數有逐年增加的趨勢，虛線為每年提交案的移動平均數。

QSP之後續發展
QSP雖能改變新藥開發的生態，但目前人類對於機制與路徑的瞭解仍然有限，因而造成生物網絡完成度偏低，所以基礎研究對QSP相當重要。另一方面，處理與解讀龐大數據亦絕非易事，此時數據探勘技術（mining technique）與網絡定位方法（mapping methodology）就顯得非常重要，好的技術甚至能夠發現藥物的混交性（promiscuity），減少藥物因混交鍵結非目標物產生副作用，同時也有益於多靶點鍵結（multi-target ligands）的藥物設計，提升研發整體成功率。電腦運算是另一個棘手的問題，不論是生物網絡的複雜性、分子到整個生物個體的多尺度（multi-scale）計算、或是個體差異（variability）等，都需要大量運算，若再納入患者的大數據分析，龐大的運算量非一般電腦所能承載，所以演算法的精進與未來量子電腦的應用將會是關鍵技術。再者，數據與結果的存取對於整個運算過程相當重要，由於QSP模型會使用不同工具編碼與撰寫程式，唯有給定數據的元資料（meta-data），工具或模型之間才有辦法在不同平台下溝通，方便研究人員合作；因此，除了數據管理外，重視人員的教育訓練也是未來不可或缺的一環。

QSP是從大處著眼小處著手的整合，利用生物系統掌控整個生物網絡的架構，再配合基礎研究的結果對症下藥，克敵制勝，二者都不可或缺，期盼QSP的誕生可以提升新藥開發的成功率、降低成本、縮短研發時程、減少副作用，未來造福社會大眾將指日可待。

參考資料：

  1. Sorger, P.K.,Allerheiligen, S.R.B., and Abernethy, D.R., et al. (2011). Quantitative and systems pharmacology in the post-genomic era: new approaches to discovering drugs and understanding therapeutic mechanisms. An NIH white paper by the QSP workshop group.
  2. Peterson, M. C., and Riggs, M. M. (2015). FDA Advisory meeting clinical pharmacology review utilizes a quantitative systems pharmacology (QSP) model: a watershed moment?  CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 4, 189–192.
  3. Zineh, I. (2019). Quantitative systems pharmacology: a regulatory perspective on translation. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 8, 336–339.
  4. Blake, K., Bonelli, M., Ponzano, S., Enzmann, H., on behalf of the European Medicines Agency Committee for Human Medicinal Products“First-in-Human Guideline Drafting Group.”(2018). Response to:“The Role of Quantitative Systems Pharmacology in the Design of First‐in‐Human Trials” Pharmacol. Ther.

文/圖：生技與藥物研究所楊宸銘研究助理/審校：生技與藥物研究所葉燈光副研究員

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