古代先人們僅憑望、聞、觀、切等診斷方式,從巨觀角度來診斷與治療疾病。然而,現代醫學藉由科技的提升,得以從分子、基因等級探討疾病,但有些時候又陷入過度聚焦特定路徑(pathway)、機制(mechanism)或目標物(target)等,而容易因小失大。最普遍的現象就是臨床前試驗的結果僅供參考,當轉譯到臨床試驗時,耗時費力地投入大量時間與金錢,但最後功敗垂成的案例屢見不鮮。因此,為提升臨床試驗成功率,應運而生各種預測模式,「定量系統藥理學」(Quantitative System Pharmacology, QSP)為其中具有潛力的方法之一。定量系統藥理學就是運用系統理論整合生物系統,研究系統內元素彼此間的交互作用,當外來干擾因子(perturbation),例如:藥物或抗體進入生物體內,QSP可針對生物體產生的變化而有所預測。
早先於西元1920年代,Ludwig von Bertalanffy提出一般系統理論,強調生物體(organism)要以系統概念作為研究主體。爾後於1968年,Mesarovic, D提出系統生物學(systems biology)一詞,將其定義為採用系統理論研究生物學的體系。於2008至2011年間,美國國家衛生研究院(NIH)研討會提議,將系統生物學與藥理學合併為QSP,並在白皮書中明確定義QSP是轉譯醫學(translational medicine)結合電腦運算與實驗數據的一種方法,以便釐清及驗證新的藥理觀念,並應用在小分子藥物或生物藥的開發及使用;同時期,哈佛醫學院也提出類似想法。
QSP於藥物研發
一般而言,過去新藥都是針對單一或多重目標物所開發出來的化合物,反觀QSP整合了複合藥理學(polypharmacology)、時律藥理學(chronopharmacology)和系統藥理學(system pharmacology),並納入細胞內外多種變數諸如路徑、機制、目標物和非目標物(off-target)之間相互作用的網絡(network),藉此追蹤病源與疾病發展,同時亦能掌握藥物使用後所產生的變化,及早預測副作用產生的可能性,如圖11所示,若能充分理解動物實驗與人體臨床試驗之間,生理系統與細胞網絡的差異性,就可以大幅增加臨床前試驗結果對於未來執行臨床試驗的實質貢獻,提升新藥研發的成功率,縮短臨床試驗時間;而Vemurafenib就是應用QSP最典型的案例之一。Vemurafenib是治療晚期惡性黑色素瘤的標靶藥物,通常患者須經過精準基因檢測確認後才能使用,治療初期的確有效提升整體患者存活率,但治療後期仍會發生抗藥性問題,須回頭重新檢視整個研究。根據美國哈佛醫學院Peter Sorger博士的說法,抗藥性是因為作用機制改由其他路徑(bypass pathway)而產生,因此新藥研發不能只專注在單一因子的思考模式,應該跨領域整合醫學、分子生物學、病理學、基因體學(genomics)、藥理學等領域的專業知識,輔以數學方程式(如微分方程式),搭配合適的電腦演算法(algorithm),建構具有完整生物系統網絡的數學模式(network modeling),接著利用不同層面(分子→細胞→組織→器官→個體)的實驗數據修正調整模型參數,最後經過驗證(validation)得到最佳模型,再來檢視藥物反應。過去癌症動物模式經常使用免疫不全的動物進行實驗,造成研究模型與真實情況產生落差,因此失敗層出不窮,若能善用QSP建構模型進行預測,便可瞭解癌細胞轉移、逃脫免疫系統攻擊或是產生抗藥性的機制,則將更有利藥物開發的成功。
圖1:QSP與一般藥物篩選的比較:(1)傳統藥物篩選過程只針對單一目標物為主,QSP開發藥物可直接針對目標物作用,亦可透過複雜的細胞網絡間接影響之;(2)QSP可預知非目標物結合(off-target binding)所產生的藥效或副作用;(3)若結合時律藥理學,QSP可得知最佳用藥時機,提升藥效;(4)QSP能推測合併用藥(coadministration)的療效。
QSP國際趨勢
科學研究本來就是操控單一變因,企圖理解各項因素影響的來龍去脈,會因小失大無可厚非,所幸科技不斷精進,相關技術的突破與創新,讓整體研究可同時從不同層面下功夫,QSP更是集大成之一。2014年,美國食品藥物管理局(FDA)首次使用QSP模型評估Denosumab的給藥方案2(dosing regimen),之後新藥臨床試驗許可(IND)、新藥查驗登記(NDA)及生物製劑藥品上市查驗登記(BLA)附加QSP相關文件的申請案, 亦有逐漸增加的趨勢3(圖2);歐洲藥物管理局(EMA)也全力支持利用QSP模型計算使用於人體(first-in-human)臨床試驗的起始劑量4。此外,利用新目標物開發新藥或新療法愈趨困難,研發新藥所耗費的資源與時間漸趨龐大,挑戰也越來越多,為了能有效地發展新藥,以QSP模型作為研發工具的意願升高,除了協助研發團隊有效地進行評估與決策,更重要的是能降低成本,加速新藥成功上市。以COVID-19為例,俄羅斯InSysBio(http://insysbio.com/en/20/07/24)與美國Certara(https://www.certara.com/company/news/)在2020年7、8月間,分別推出QSP平台,希望借助QSP的力量發現病毒、宿主細胞(host cell)與免疫反應的關係,加速疫苗與新藥的開發,盡速解決這個燙手山芋。
圖2:2013至2018年,IND、NDA與BLA附加QSP資料的提案數有逐年增加的趨勢,虛線為每年提交案的移動平均數。
QSP之後續發展
QSP雖能改變新藥開發的生態,但目前人類對於機制與路徑的瞭解仍然有限,因而造成生物網絡完成度偏低,所以基礎研究對QSP相當重要。另一方面,處理與解讀龐大數據亦絕非易事,此時數據探勘技術(mining technique)與網絡定位方法(mapping methodology)就顯得非常重要,好的技術甚至能夠發現藥物的混交性(promiscuity),減少藥物因混交鍵結非目標物產生副作用,同時也有益於多靶點鍵結(multi-target ligands)的藥物設計,提升研發整體成功率。電腦運算是另一個棘手的問題,不論是生物網絡的複雜性、分子到整個生物個體的多尺度(multi-scale)計算、或是個體差異(variability)等,都需要大量運算,若再納入患者的大數據分析,龐大的運算量非一般電腦所能承載,所以演算法的精進與未來量子電腦的應用將會是關鍵技術。再者,數據與結果的存取對於整個運算過程相當重要,由於QSP模型會使用不同工具編碼與撰寫程式,唯有給定數據的元資料(meta-data),工具或模型之間才有辦法在不同平台下溝通,方便研究人員合作;因此,除了數據管理外,重視人員的教育訓練也是未來不可或缺的一環。
QSP是從大處著眼小處著手的整合,利用生物系統掌控整個生物網絡的架構,再配合基礎研究的結果對症下藥,克敵制勝,二者都不可或缺,期盼QSP的誕生可以提升新藥開發的成功率、降低成本、縮短研發時程、減少副作用,未來造福社會大眾將指日可待。
參考資料:
- Sorger, P.K.,Allerheiligen, S.R.B., and Abernethy, D.R., et al. (2011). Quantitative and systems pharmacology in the post-genomic era: new approaches to discovering drugs and understanding therapeutic mechanisms. An NIH white paper by the QSP workshop group.
- Peterson, M. C., and Riggs, M. M. (2015). FDA Advisory meeting clinical pharmacology review utilizes a quantitative systems pharmacology (QSP) model: a watershed moment? CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 4, 189–192.
- Zineh, I. (2019). Quantitative systems pharmacology: a regulatory perspective on translation. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 8, 336–339.
- Blake, K., Bonelli, M., Ponzano, S., Enzmann, H., on behalf of the European Medicines Agency Committee for Human Medicinal Products“First-in-Human Guideline Drafting Group.”(2018). Response to:“The Role of Quantitative Systems Pharmacology in the Design of First‐in‐Human Trials” Pharmacol. Ther.
文/圖:生技與藥物研究所楊宸銘研究助理/審校:生技與藥物研究所葉燈光副研究員