2022 NHRI Research Day優秀論文口頭報告與壁報論文獎勵評選活動紀實

為鼓勵本院年輕研究人員踴躍發表論文及表彰本院研究助理對研究工作之傑出貢獻，特辦理2022 NHRI Research Day進行優秀論文口頭報告、壁報論文及優秀研究助理評選活動暨頒獎儀式。

本年度優秀論文口頭報告及壁報論文評選：

口頭報告：由單位推薦人選，總計有11位於Research Day進行英文口頭報告，競爭傑出獎1位、優選獎2位及佳作獎5位。
壁報論文：投稿壁報論文有130篇，包含應用醫學領域49篇、基礎醫學領域56篇、臨床醫學/公衛25篇，各領域取前10%，總計14篇獲選為優秀壁報論文。

另有由本院全體博士後研究員及博士班學生（投稿及未投稿），以一人一票於線上票選心目中最佳壁報，前三高得票者頒給佳作獎，今年因有相同票數，共有4篇獲得獎勵。

本年度優秀論文口頭報告傑出獎及優選獎獲獎人研究內容介紹如下：

傑出獎：詹緹淳博士
（癌症研究所—Dr.李健逢實驗室）

研究主題：Biological significance of MYC and CEBPD coamplification in urothelial carcinoma: Multilayered genomic, transcriptional and posttranscriptional positive feedback loops enhance oncogenic glycolysis

研究內容介紹：Urothelial carcinoma (UC) can be divided into upper tract urothelial carcinoma (UTUC) and urinary bladder urothelial carcinoma (UBUC). UBUC accounts for the majority of UC and is the 8th most common cancer in 2020. In addition to industrial chemicals and cigarettes, MYC-induced gene amplification through DNA replication aberration and cell division dysregulation is assumed as the common mechanism for the tumorigenesis of UC. Our aCGH data showed the most amplified region 8q24.21 harboring MYC is frequently concomitant with an exclusively amplified region 8q11.21 harboring CEBPD. CEBPD is a transcription factor that displays tumor suppressor and oncogene depending on different cancers. Appraisal of the public domain dataset showed a positive correlation between MYC and CEBPD on its gene dosage gain and transcript. NGS and whole-exome sequencing represented that MYC overexpression induces specifically amplified region 8q11.21 harboring CEBPD. In FISH, CISH, copy number variation analysis implied MYC chromosomal instability precedes CEBPD amplification and further induces amplified CEBPD-driven overexpression. Besides, we discovered that MYC and CEBPD form a positive feedback loop: MYC induces the amplification of CEBPD and increased CEBPD further stabilizes MYC protein. In this study, we also disclosed CEBPD employs MYC-dependent (CEBPD/FBXW7/MYC axis) and independent pathways (CEBPD/ hsa-mir-429 axis) to enhance aerobic glycolysis. In clinical significance, amplification of MYC, overexpression of MYC, CEBPD, HK2 and downregulation of FBXW7, hsa-mir-429 were strongly relevant to patients with aggressive UC and reflected worse survival outcomes. Noticeably, coexpression of MYC and CEBPD have a synergistic effect to deteriorate prognosis. UC patients with diabetes mellitus (DM), a disease that has glycolytic metabolism disorder, have higher mortality. UC patients with combined DM with CEBPD had a worse survival rate. The animal model proved the advantageous tumor growth conferred by CEBPD is intensified by the DM induction. The research could provide a promising adjunctive treatment to standard theranostics in the future.

所屬PI短評：泌尿上皮癌中常見染色體8q24.21伴隨8q11.21基因區段的放大，其顯著性未知。詹博士的研究首次證實8q24.21中MYC基因放大及過度表現加劇基因體不穩定，並選擇性的篩選出8q11.21基因放大以及該區段中CEBPD基因過度表現。泌尿癌細胞藉由MYC-CEBPD形成的正向回饋強化細胞糖解作用獲得額外的生長優勢。

優選獎：張程翔博士
（免疫醫學中心—Dr.高承源實驗室）

研究主題：Dual-Specificity Phosphatase 6 Knockout Confers Beneficial Alteration of Epithelial Barrier, Luminal Microbiota, and Mucosal Immunity in the Gut

研究內容介紹：腸子是一個由多層組織構成，並且同時又存在腔內微生物的複雜系統。藉由多組學（Multiomics）分析方法，我們得以探索雙特異性磷酸酶6（Dusp6）基因剔除對腸子不同區域的影響。通過交叉分析Dusp6剔除的人類腸上皮細胞的轉錄組（Transcriptome）和磷酸化蛋白質組（Phospho-proteome），我們發現Dusp6基因剔除明顯改變了上皮細胞表現型和缺氧路徑。進一步藉由海馬代謝分析儀發現，Dusp6基因剔除細胞的葡萄糖利用率降低，同時脂質利用率增加，如此可增加細胞的耗氧率。另一方面，在人類腸上皮細胞中，Dusp6基因剔除可以使得緊密連接蛋白和微絨毛相關基因表達上升。相同的，在Dusp6基因剔除小鼠的大腸上皮細胞也可以觀察到增強的緊密連結蛋白複合體，以及增長的微絨毛，這些都增加了腸道上皮的屏障功能。利用葡聚醣硫酸鈉誘發的腸炎疾病模式，我們發現Dusp6基因剔除小鼠可以有效抵抗腸炎。我們進一步發現，腸上皮細胞特異性Dusp6基因剔除小鼠同樣能夠抵抗腸炎，如此證明單純控制腸上皮的Dusp6基因表達就能夠對腸炎進行控制。通過微生物組（Microbiome）分析發現，Dusp6基因剔除小鼠可以更好地維持絕對厭氧細菌，同時防止病原菌坐落。隨後的培養組學（Culturomics）和相關性分析確定了六種具有抗結腸炎潛力的細菌菌株。其中的一種新發現的細菌NHRI-C1-K-H-1-87證明可以改善無菌小鼠受葡聚醣硫酸鈉誘發的結腸損傷。我們進一步通過單細胞RNA測序分析（Single-cell RNA sequencing）發現，Dusp6基因剔除改變了腸道免疫，特別是上皮和黏膜下免疫細胞。Dusp6 基因剔除的腸道免疫細胞在其組成和轉錄上的變化，都可能幫助塑造獨特腸道菌群和為了抵抗某些炎症性疾病提供獨特的微環境。這些證據表明Dusp6基因參與了腸上皮細胞、免疫細胞和微生物群的調節。DUSP6抑製劑和Dusp6基因剔除衍生的微生物群療法，在改善與腸道微環境失調相關疾病的預防和治療方面具有巨大潛力。

所屬PI短評：張博士的新發現對於Dusp6所調控的腸道微菌叢、基因調控或黏膜免疫，都可望為治療或預防發炎性腸道疾病帶來新契機，甚至延伸到腸漏和腸道微菌叢失衡相關的其他疾病，具有高度前景。

優選獎：魏淑宜博士
（細胞及系統醫學研究所—Dr.裘正健實驗室）

研究主題：Endothelial Yin Yang 1 Phosphorylation at S118 Induces Atherosclerosis under Flow

研究內容介紹：發生在動脈分支和彎曲處的擾流（振盪型流體）會導致血管內皮細胞功能障礙和動脈粥狀硬化生成，研究利用磷酸蛋白質體學（phosphoproteomic）分析受振盪型或脈衝型剪力刺激的內皮細胞，研究結果發現振盪型剪力促進Yin Yang 1（YY1）蛋白serine 118位置磷酸化（YY1pS118）增加；反之，在脈衝型剪力作用下，磷酸化蛋白的量減少，顯示YY1pS118可能與血液流體所調控的動脈粥狀硬化形成相關。研究更進一步證實，於實驗動物的擾流區域和人類動脈粥狀硬化病灶之血管內皮的YY1pS118表現也會升高，此擾流誘導的YY1特殊位點磷酸化受到酪蛋白激酶2α（CK2α）調控。接著利用酵母雙雜交庫篩選和原位鄰近連接實驗證明YY1pS118 直接與ZKSCAN4分子結合，並誘導人類HDM2基因表現，從而抑制p53和p21CIP1以促使內皮細胞增殖。於動脈粥狀硬化（ApoE-/-）實驗小鼠給予CK2特異性抑制劑（TBCA），可透過抑制YY1pS118和HDM2的表現來減緩血管動脈粥狀硬化的形成。研究接著產製新型基因轉殖小鼠，該基因轉殖小鼠攜帶有不能被磷酸化的YY1分子（YY1S118A），研究結果顯示該新型基因轉殖小鼠的動脈硬化斑塊生成明顯受到抑制，以上結果證實YY1pS118透過增進血管內皮細胞HDM2表現進而促使動脈粥狀硬化的形成。研究結果為血管內皮Yin Yang 1分子S118特殊位點的磷酸化誘發血管動脈粥狀硬化生成之機制提供了新的見解，從而表明YY1pS118作為動脈粥樣硬化治療的潛在分子靶點。

所屬PI短評：動脈分支和曲率中發生的擾流會誘導血管內皮中的動脈粥狀硬化信號和基因表達，從而導致動脈粥樣硬化。魏博士的研究結合大規模磷酸化蛋白質組學、細胞培養、實驗動物、轉基因小鼠技術和臨床標本，證明YY1在血管內皮中的S118殘基處通過擾流高度磷酸化，從而促使血管內皮增殖和動脈粥樣硬化的發展，有助於發展以血流動力學為基礎的預防或治療由動脈粥狀硬化或再狹窄引起的血管疾病的新療法。