COVID-19疫苗保護力:mRNA疫苗從第三期臨床試驗到真實世界的分析報告

編輯的話:國內首批疫苗於3月22日開始施打,隨者政府採購的疫苗接續到貨,電子報將陸續刊登相關訊息,提供讀者正確知識,及早接種疫苗,以增加個人保護力也達到群體免疫的目標。

為了抵抗肆虐全球的COVID-19大流行,世界各國藥廠、科學家們夜以繼日的努力研發出新冠疫苗,無論是mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗等方式,希望能為飽受疫情所苦的人們帶來新希望,度過難關。台灣從3月22日起,陸續開放包括醫護人員在內的第一類對象接種新冠疫苗,但是大家可能心裡還是有許多疑問如「不同疫苗的設計原理是什麼?」「打了疫苗究竟有多少保護力呢?」「臨床試驗中的保護力高就代表比較有效嗎?」「打了疫苗保護力可以維持多久?」以下一一說明。

一、疫苗的保護力
疫苗保護力是指接種疫苗的人群與沒有接種疫苗的人群相比,可以減少多少罹病、重症或死亡的風險。簡單來說,如果保護力是0%代表疫苗完全沒效,前面提到的那些風險和對照組一樣;如果保護力是100%就代表疫苗百分之百有效,風險可以完全消除。保護力的評估又可以再分成二個階段,在第三期臨床試驗會在一定人數的受試者,通常是幾千人甚至幾萬人,比較有施打疫苗的和沒有施打疫苗或施打安慰劑的疾病發生率,稱為疫苗效力(efficacy);當疫苗上市後,還會持續追蹤大規模廣泛施打後所獲得的保護效果,稱為疫苗效果(effectiveness)。

二、mRNA疫苗的設計原理
這一類疫苗的設計原理,是利用基因工程方式將病毒的表面棘蛋白遺傳信息mRNA經過修飾後,包裝在奈米脂質微粒中再注入人體,人體的細胞會依據這些mRNA的信息製造、表現病毒的棘蛋白,刺激免疫系統針對這些蛋白產生相對應的抗體。由於這一類的疫苗並不含活性病毒,所以不會因為接種疫苗而感染COVID-19,而且mRNA疫苗不會進入人體細胞的細胞核,所以也不會改變人體細胞的基因。目前有二支mRNA疫苗已經在美國、歐盟和英國等國家取得緊急授權,開始大規模施打,分別是莫德納公司所開發的mRNA-1273疫苗以及輝瑞藥廠的BNT162b2。

三、第三期臨床試驗的結果
mRNA-1273疫苗:
mRNA-1273疫苗由美國莫德納公司開發,第三期臨床試驗是從2020年7月27日開始收案,同步在美國多家醫學中心進行。有安慰劑對照組、雙盲的臨床試驗。收案對象是18歲以上成人,以28天的間隔接受兩劑安慰劑或疫苗。到2020年11月25日,大約是臨床試驗開始後4個月進行期中分析時,總共有30,420位受試者進行隨機分組,疫苗組與安慰劑組各15,210人。分析結果發表在2020年12月底《新英格蘭醫學期刊》[1]。有下面幾項重點:

  1. 對有症狀的感染保護力:接種一劑疫苗14天後的保護力是92.1%。接種完二劑疫苗14天後的保護力達到94.1%。
  2. 對重症的保護力:30個重症包括一個死亡病例全部都出現在安慰劑組,而接種二劑疫苗的受試者沒有任何重症病例,因此對重症的保護力達到100%。

BNT162b2疫苗:
BNT162b2疫苗是美國輝瑞(Pfizer)藥廠與德國醫藥公司BioNTech合作研發,第三期臨床試驗同樣是從2020年7月27日開始收案,同步在美國、德國、阿根廷、巴西、南非和土耳其等六個國家進行,也都是有安慰劑對照組、雙盲的臨床試驗。與莫德納公司疫苗不同的是,輝瑞疫苗的研究對象是16歲以上成人,以21天的間隔接受二劑安慰劑或疫苗。2020年10月9日,大約是臨床試驗開始後三個月進行期中分析時,一共有43,548位受試者參與隨機分組,其中43,448人完成了臨床試驗:疫苗組為21,720人,安慰劑組為21,728人。分析結果也發表在2020年12月底《新英格蘭醫學期刊》[2]。有下面幾項重點:

  1. 對有症狀的新冠感染保護力:接種完一劑疫苗的保護力達到52.4%。如果不算剛剛接種完2週內的發生病例,則保護力是92.6%;接種完二劑疫苗7天後的保護力會拉高到94.6%。
  2. 出現保護力的時間:從接種第一劑疫苗後的12天,安慰劑組和疫苗組之間的累積病例發病率開始出現差異。
  3. 對重症的保護力:接種第一劑疫苗後對重症的保護力達到88.9%。

輝瑞公司持續追蹤第三期臨床試驗中的4萬3千多人至今(2021)年3月中旬,總計追蹤6個月。今年4月2日再以新聞稿發布第三期臨床試驗後續最新的追蹤數據。

分析的重點包括:

  1. 對有症狀的新冠感染保護力:之前估計保護力是94.6%;追蹤6個月後整體保護力達到91.3%。
  2. 對重症的保護力:如果依照美國食品藥物管理局(FDA)的定義,那麼對重症的保護力是95.3%;依照美國疾病管制與預防中心(CDC)的定義,則保護力可以達到100%。
  3. 對不同地區疫苗保護力有差異:在美國,保護力是92.6%,而在南非保護力達到100%,也就是所有確診病例都發生在安慰劑組。值得注意的是,在南非確診病例的病毒株中有三分之二是變種病毒B.1.351。雖然之前在實驗室的分析發現,輝瑞/BNT162b2疫苗對南非變種病毒的中和抗體效價比對原始的野生病毒株的反應降低,但目前觀察看來,疫苗對南非變種病毒感染似乎還是有不錯的保護力。

除了上述對16歲以上的成年人進行的臨床試驗外,輝瑞藥廠在今年3月31日以新聞稿公布BNT162b2疫苗針對12至15歲青少年進行的第三期臨床試驗結果。試驗是在美國進行,總共2,260人隨機分組,疫苗組為1,131人,安慰劑組為1,129人。分析結果發現,安慰劑組有18位確診新冠感染,疫苗組則都沒有出現確診病例。因此,對有症狀的新冠感染保護力達到100%。另外,接種第二劑疫苗後一個月的中和性抗體反應非常好,甚至超過之前臨床試驗中16至25歲受試者的抗體反應。

美國FDA在今年5月10日也更新緊急使用授權的條件,將施打對象擴大到12至15歲青少年。希望能在下個學年開始之前,為這個年齡層的學童接種疫苗。除此之外,輝瑞公司在今年3月也陸續展開年齡從6個月到11歲的疫苗臨床試驗,我們也可以持續關注、追蹤新的保護力分析數據。

四、疫苗接種在真實世界的保護力
第三期臨床試驗結果,尤其對重症的保護力看起來相當不錯,所以二家mRNA疫苗取得緊急授權使用後,已經在全球多個國家開始大規模接種。下面就來看疫苗在「真實世界」中保護力的分析結果。

以色列的研究報告:

第一份大型研究報告是來自以色列[3],今年2月24日發表在《新英格蘭醫學期刊》網站,4月15日正式刊出。利用以色列最大的整合醫療組織的資料,分析從2020年12月20日至2021年2月1日接種輝瑞/BNT162b2疫苗後的保護力。該研究收集59萬6千多名16歲以上、之前未確診過新冠肺炎且有接種疫苗的人。另外在資料庫中以1:1的比例,找了沒有接種疫苗的人當作對照組。總計分析將近120萬人的資料,人數遠遠超過當初第三期臨床試驗的4萬多人。主要目標是分別觀察施打第一劑疫苗後,還有第二劑疫苗後的保護力。研究分析時的觀察時間最長大概是到接種後的40多天。在這樣大規模施打後,結果發現:

  1. 接種第一劑後的14~20天,也就是還沒接種第二劑之前,對於所有包括無症狀與有症狀感染的保護力是46%、有症狀感染保護力57%、住院保護力74%、重症保護力62%、對死亡的保護力72%。
  2. 接種第二劑7天後,保護力明顯提升。對於所有感染的保護力從46%提高到92%、有症狀感染保護力也達到94%、住院保護力87%、重症保護力92%。
  3. 對70歲以上年長者保護力高達98%,對肥胖者、糖尿病、高血壓等慢性病患者的保護力都可以超過90%,對有三個以上慢性病的患者保護力稍微降低,但是也還有89%。

值得注意的重要結果:

  1. 接種疫苗後身體需要時間產生抗體,有足夠的抗體反應才能產生保護力。該研究顯示保護力在接種第二劑7天後最明顯。
  2. 因為人數夠多,所以該研究亦針對各年齡層、性別和慢性病等族群分析保護力。結果也證實,輝瑞/ BNT162b2疫苗對老年人或慢性病患者等高風險族群都能提供不錯的保護力。
  3. 在研究期間,以色列主要流行的病毒株已經變成八成都是英國變種病毒1.1.7。雖不能直接下結論,但也意味著現有的輝瑞/BNT162b2疫苗對英國變種病毒是有效的。

美國的研究報告:

除了以色列的大型研究報告外,3月30日美國CDC也在Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR)週報[4]上發布首份針對新冠疫苗開始大規模施打後的保護力分析結果。研究時間為2020年12月14日至今年3月13日連續13週,對象是在美國工作性質比較容易暴露於新冠病毒的族群,包括醫療人員、第一線急救人員及其他維持社會運作的必要人員的前瞻性觀察研究。總計收案將近四千人,其中75%接種一劑以上的疫苗,25%的人未接種疫苗。這些受試者每週都必須自行進行鼻腔採樣,再送回實驗室檢測核酸病毒,找出所謂的「無症狀感染者」。結果發現,不論針對有無症狀的感染,接種單一劑輝瑞/BNT162b2或是莫德納/mRNA-1273疫苗2週後,保護力都可以達到80%,如果完成接種二劑保護力更可以提升至90%。

五、結論
截至今年5月止,mRNA疫苗的保護力分析結果如下(表1):

  1. 莫德納/mRNA-1273疫苗第三期臨床試驗結果顯示,接種2劑,間隔4週,對18歲以上有症狀的新冠病毒感染的保護力可以達到94.1%;對重症的保護力達到100%。
  2. 輝瑞/BNT162b2疫苗第三期臨床試驗顯示,接種2劑,間隔3週,對16歲以上有症狀的新冠病毒感染的保護力可以達到將近95%。追蹤6個月後,整體保護力仍然可以維持到91.3%;對重症的保護力依照美國CDC的定義亦可達到100%。另外,雖然收案人數不多,但是疫苗對南非變種病毒感染似乎還是有不錯的保護力。
  3. 輝瑞/BNT162b2疫苗針對12至15歲青少年進行的第三期臨床試驗結果顯示,保護力可以達到100%。所以在美國疫苗適用的年齡層已經擴大至12歲以上。
  4. 疫苗在真實世界大規模施打之後,從以色列的研究發現,保護力在打完第二劑7天後最明顯。打完第一劑後14~20天對重症的保護力只有62%,但是在打完第二劑的7天後就可以高達92%。研究期間,以色列主要流行的病毒株已經絕大部分都是英國變種病毒1.1.7,意味著現有的輝瑞/BNT162b2疫苗對英國變種病毒可能是有效的。
  5. 在美國本土進行的大規模施打後疫苗保護力分析顯示,不論針對有無症狀的感染,施打單劑輝瑞/BNT162b2或是莫德納/mRNA-1273疫苗2週後感染保護力都可以達到80%,如果完成二劑注射後保護力更可以提升至90%。
  6. 保護力可以維持多久?從臨床試驗開始到目前為止也才追蹤不到一年,輝瑞已經發表追蹤6個月的報告,看起來保護力仍然有效。但是接種疫苗後抗體效價能不能維持一年甚至更久,都還未知。而且,疫苗保護力或效果並不全然取決於中和抗體濃度或效價,而是決定於整體免疫系統的反應,包括中和抗體和​細胞免疫。這些整體免疫反應維持的時間也都需要繼續追蹤才能有答案。
  7. 因為每個臨床試驗的研究方法、執行地點與時間都不相同,所以不能直接用不同疫苗的臨床試驗結果來評斷疫苗的優劣。

參考資料:
1. Lindsey R. Baden, Hana M. El Sahly, Brandon Essink et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med 2021; 384:403-416. DOI: 10.1056/NEJMoa2035389.
2. Fernando P. Polack, Stephen J. Thomas, Nicholas Kitchin et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med 2020; 383:2603-2615. DOI: 10.1056/NEJMoa2034577.
3. Noa Dagan, Noam Barda, Eldad Kepten et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med 2021; 384:1412-1423. DOI: 10.1056/NEJMoa2101765.
4. Mark G. Thompson, Jefferey L. Burgess, Allison L. Naleway et al. Interim Estimates of Vaccine Effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection Among Health Care Personnel, First Responders, and Other Essential and Frontline Workers — Eight U.S. Locations, December 2020–March 2021. MMWR. 2021;70(13):495–500.

文/圖:感染症與疫苗研究所齊嘉鈺副研究員級主治醫師

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