合併使用類鐸受體9活化劑與免疫檢查點抑制劑可增強抗腫瘤效果

免疫檢查點(immune checkpoint)可將免疫反應維持在正常的生理範圍內,並防止由於免疫系統過度活化而引起的發炎或自身免疫疾病。CTLA-4與PD-1是二個最典型的免疫檢查點調控者,它們可通過獨特但有些重疊的分子機制調節T細胞活化。因為CTLA-4與PD-1是透過其配體—受體相互作用的方式起動,所以可以發展特異性單克隆抗體阻斷配體與受體之間的作用,以達到活化T細胞對抗腫瘤的效果。2011年美國食品藥物管理局核准抗CTLA-4抗體ipilimumab用於治療轉移性黑色素瘤後,已有6種針對PD-1或PD-L1的抗體核准用於不同癌症類型的免疫治療。這些檢查點阻斷(immune checkpoint blockade)的免疫療法澈底改變了癌症治療的方式,提高了患者的生存率和生活質量。然而,這種免疫療法的臨床效果在不同的患者之間是有高度差異性的。根據癌症類型的不同,患者對於這一種免疫療法大約只有百分之二十至百分之三十的反應率;這說明,提高免疫檢查點抑制劑的療效是迫切需要的。癌症患者對免疫檢查點阻斷療法的耐藥性,可能是由於抗腫瘤反應所需的T細胞活化的各個方面不足所引起。

如圖所示,T細胞介導的抗腫瘤反應過程主要涉及先天免疫反應與一個適應性(後天)免疫反應,包括了一個啟動階段(priming phage),以及一個由T細胞清除腫瘤的執行階段(effector phase)。在啟動階段,活化的抗原呈現細胞(例如:樹突狀細胞)產生IL-12與第一型IFN,以促進CD4 + T細胞介導的Th 1反應。此外,抗原呈現細胞產生共激分子,並遞送癌細胞的抗原,以促進腫瘤特異性CD8 + T細胞的增殖。然後,這些T細胞在執行階段發揮其對抗清除腫瘤的作用。

Chuang et al. Front Immunol. 2020 11:1075

先天性的免疫力對於宿主防禦微生物感染至關重要。先天免疫細胞使用包括類鐸受體在內的多種模式識別受體,偵測各種與微生物病原體相關的分子模式。這種識別會立即引發先天免疫反應,從而引發適應性免疫反應的形成。在人體細胞中,共發現10個類鐸受體;其中,類鐸受體9可偵測微生物中含有CpG 的DNA。此外,合成的CpG-寡脫氧核苷酸(CpG-ODN)可模擬微生物CpG-DNA的免疫刺激性,因此被開發用於各種治療。根據它們的作用機制,CpG-ODN與免疫檢查點抑制劑聯合抗腫瘤的療法,是一種合理的設計,因為這二種藥物的作用不同,但是互補的機制正向調控T細胞介導的抗腫瘤反應。類鐸受體9的活化可促使樹突狀細胞產生共刺激分子CD80與CD86、細胞因子TNF-α、IL-6和IL-12與第一型IFN,引發先天免疫反應;這些作用有效地促進腫瘤特異性CD8+ T細胞的產生。與此相異的,免疫檢查點抑制劑在執行階段釋放對T細胞活性的抑制作用,增加T細胞對腫瘤細胞的殺傷力。因此,合併使用類鐸受體9活化劑與免疫檢查點抑制劑的癌症治療,可以產生更強大和更特異性的腫瘤清除作用。目前,已有多項此類的合併療法正在臨床研究中。詳細的資料可參考已發表於Chuang et al. Front Immunol. 2020 11:1075的綜述論文。

文/圖:免疫醫學研究中心曾仁志博士、莊宗顯研究員

 

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